与此同时，他身上固有的缺点也开始逐渐暴露。随着功名的日益显赫，高仙芝内心的杀戮欲和占有欲也日渐膨胀。位于中亚锡尔河流域的石国，就在这时不幸成为高仙芝欲望的牺牲品。
由于大唐帝国在中亚的势力日渐强大，石国有心依附，请求与大唐签署和平条约。签约仪式上，宾主双方都很愉快。可石国使臣无论如何也不会想到，石国已经成了高仙芝眼中待宰的羔羊;而这纸所谓的和平条约，也无异于一张温情脉脉的死亡通知书。
天宝九年十二月，高仙芝悍然撕毁和约，亲自带兵入侵石国。此时的石国君臣依然沉浸于和平幻梦中，根本没有防备，加上军事实力本来就弱，短短几天就被高仙芝攻破了。
高仙芝占领石国后，不仅将国王、大臣、士兵和所有青壮年全部俘虏，而且还干了两件十分令人诟病的事情：一是屠城，二是劫掠。
石国灭亡后，一位王子侥幸逃脱，随后奔走于中亚各国，控诉高仙芝的暴行，说他“欺诱贪暴”。中亚诸国遂迅速缔结成反唐联合战线，并遣使向黑衣大食(阿拉伯)求助，准备借助黑衣大食的力量，进攻大唐的安西四镇。
高仙芝很快得知了中亚诸国的反唐计划，他决定先下手为强，主动出击黑衣大食。天宝十年四月，高仙芝集结了安西四镇的两万精锐，同时征调了西域拔汗那历和葛逻禄部落的藩兵，组建了一支胡汉混合兵团，共计六万人。同月，高仙芝与部将李嗣业、段秀实等人，率部从安西出发，越过葱岭和大沙漠，经过三个多月的长途跋涉，于同年七月进抵中亚琅城怛罗斯。