由于嘉靖皇帝一心求长不老术，国家兴衰得失，他全不管。有个淳安知县海瑞，刚被升任户部主事，他见嘉靖帝如此行径，就买好了自己的棺木，诀别妻儿，遣散家僮，写了《直言天下第一事疏》，上疏死谏，嘉靖执迷不悟，仍将海端逮捕入狱。
由于长期服用丹药，嘉靖皇帝不光身体越来越差，而且脾气越来越坏，许多大臣动辄被杀头或廷杖，人人自危。大明嘉靖四十五年十二月，这位醮斋皇帝走完了他的人生道路，将皇位传给了他的第三个儿子裕王朱载垕。
大明嘉靖四十五年(1566年)卒，谥钦天履道英毅圣神宣文广武洪仁大孝肃皇帝。庙号世宗。葬北京昌平永陵。