道光十年（1830年）秋任湖北布政使，翌年春调任河南布政使，擢东河河道总督。从六月到次年七月，林则徐先后任湖北、河南、江宁布政使。面对关系到河道民生重大问题，决心“破除情面”，“力振因循”，以求“弊除帑节，工固澜安。”为了治理黄河，亲自顶着寒风，步行几百里，对备用的几千个治水商梁秸进行检查，还将沿河地势，水流情况。绘画张挂，便于了解和治理。
道光十二年（1832年）一月，调任江苏巡抚。从这一年起到十六年间，他对农业、漕务、水利、救灾、吏治各方面都做出过成绩，尤重提倡新的农耕技术，推广新农具。他在实践活动中认识到：“地力必资人力，土功皆属农功。水道多一分之疏通，即田畴多一分之利赖。”林则徐这种农耕思想，是在实际考察中体验出来的。
道光十七年（1837年）正月，升湖广总督。面对湖北境内每到夏季大河常泛滥成灾，林则徐采取有力措施，提出“修防兼重”，使“江汉数千里长堤，安澜普庆，并支河里堤，亦无一处漫口，”对保障江汉沿岸州县的生命财产，做出了不可磨灭的贡献。
道光十八年（1838年），鸿胪寺卿黄爵滋上疏主张以死罪严惩吸食者，道光帝令各地督抚各抒己见。林则徐坚决支持黄爵滋的严禁主张，提出六条具体禁烟方案，并率先在湖广实施，成绩卓著。八月，他上奏指出，历年禁烟失败在于不能严禁。警告：“若犹泄泄视之，是使数十年后中原几无可以御敌之兵，且无可以充饷之银。”九月应召进京，在连续八次召见中，力陈禁烟的重要性和禁烟方略。十一月受命为钦差大臣，前往广东禁烟，并节制广东水师，查办海口。
道光十九年（1839年）正月抵广州。他会同两广总督邓廷桢等传讯洋商，令外国烟贩限期交出鸦片。采取撤买办工役、封索商馆等正义措施，挫败英国驻华商务监督义律和烟贩的狡赖，收缴英国趸船上的全部鸦片。四月二十二（6月3日）起在虎门海滩销烟，20天中销毁鸦片19179箱、2119袋，共计2376254斤。在此期间，林则徐注意了解外国情况，组织翻译西文书报，供制定对策、办理交涉参考。所译资料，先后辑有《四洲志》、《华事夷言》、《滑达尔各国律例》等，成为中国近代最早介绍外国的文献。为防范外国侵略，林则徐大力整顿海防，积极备战，购置外国大-炮加强炮台，搜集外国船炮图样准备仿制。他坚信民心可用，组织地方团练，从沿海渔民、村户中招募水勇，操练教习。七月因义律拒不交出杀害中国村民的英国水手，又不肯具结保证不再夹带鸦片，他下令断绝澳门英商接济。义律诉诸武力，挑起九龙炮战和穿鼻洋海战。林则徐亲赴虎门布防，督师数败英军。十一月遵旨停止中英贸易。十九年十二月实授两广总督。此时他已觉察英国正蓄意发动侵华战争，以所得西方消息五次奏请令沿海各省备战。
道光二十年（1840年）六月，鸦片战争开始后，英军攻粤闽未逞，改攻浙江，陷定海，再北侵大沽。道光帝惊恐求和，归咎林则徐在广东“办理不善”，屡次下旨斥责。九月林则徐被革职，留粤备查问。但仍奔走察看要隘，筹募壮勇守卫广州，反对钦差大臣琦善畏敌求和。继而向主持粤战的奕山上防御建议，不被采纳。
道光二十一年（1841年）三月受命赴浙江协办海防。在浙积极筹议战守，提供炮书，帮助研制新式炮车和车轮战船。五月道光帝以广东战败，归咎前任，林则徐被革去四品卿衔，从重惩处，充军伊犁。途经镇江，授老友魏源以《四洲志》及有关外国资料，嘱撰《海国图志》。旋因黄河在河南开封祥符决口，酿成水患，奉旨往河南黄河工地治河，工竣仍戍伊犁。
1841年5月，林则徐获罪免职后不久，广东民众就质问英军：“尔自谓船炮无敌，何不于林制府任内攻犯广东？”可见，当时不少民众认为：如果朝廷不撤换林则徐，英国人是断不能取胜的。
这种思想在当时是很有些“民-意基础”的。1841年1月，闽浙总督颜伯焘和新任浙江巡抚刘韵珂主张重新起用获罪革职的林则徐，其理由之一正是“该夷所畏忌。”鸦片战争之后的三部史著《道光洋舰征抚记》、《夷氛闻记》、《中西纪事》，皆把后来广东战事的失败，归结于林则徐的去职；将各地战事的受挫，归结于当地没有林则徐。
尽管众口一词，但将英军没有直接进攻广东的原因解读为英国-军人害怕与林则徐交战，是违背基本史实的。英军之所以没有进攻广东，并不是害怕林则徐，而是他们的既定计划就是舍弃广东，撇开林则徐，北上清朝政治势力的中心地区，寻找比林则徐官职更高的官员解决争端。一旦谈判不成，将在长江下游和北方地区继续开战。