黄武六年（227年）正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年（228年）八月，“石亭之战”爆发，孙权命陆逊督率诸将大败曹休。
登基为帝
黄龙元年（229年），孙权于武昌（今湖北鄂城）正式登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。割据辽东的公孙渊自从黄武七年（228年）后，便多次与孙权来往使者。五月，孙权派使者出使辽东。六月，与前来祝贺孙权登基的蜀使陈震商议平分曹魏九州，并制定盟书。九月，孙权下诏迁都建业（今南京市），并命上大将军陆逊辅佐太子孙登董督军国事务，驻守武昌。
黄龙三年（231年）、孙权派太常潘濬率军五万讨伐叛乱的五溪蛮夷。
嘉禾元年（232年），孙权派遣将军周贺等航海到辽东。
割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年（228年）废叔继位后，便多次与孙权来往使者。嘉禾二年（233年），公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征。
嘉禾三年（234年），孙权亲征合肥。
赤乌三年（241年），孙权派卫将军全琮攻淮南、威北将军诸葛恪攻六安。全琮与魏将王凌在芍陂交战，不利而还。同时，车骑将军朱然围攻樊城。同年五月，太子孙登去世。
两宫之争
在长子孙登逝世后，孙权的三子孙和被立为太子。自赤乌五年（242年）起，孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾。朝中大臣亦分为两派分别支持太子和鲁王。其中，陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等都支持太子，而步骘、吕岱、全琮、吕据和孙弘等都支持鲁王。
赤乌八年（245年）八月，孙权派校尉陈勋开凿句容城中路运河，建造粮仓。
赤乌十三年（250年），孙权废孙和，赐死孙霸，并于同年十一月改立孙亮为太子。十二月，孙权派将军戴烈、陆凯率军前往南郡抵抗王昶。
去世
太元元年（251年）冬十一月，孙权在到南郊祭祀天地后便得了风疾，当年十二月，孙权急召大将军诸葛恪入朝，委托后事。
神凤元年（252年）夏四月，孙权病逝，终年71岁，在位24年。谥号大皇帝，庙号太祖。葬于蒋陵。
在位年号：黄武（222年—229年）、黄龙（229年—231年）、嘉禾（232年—238年）赤乌（238年—251年）、太元（251年—252年）、神凤（252年）
为政举措
政治
在开展军事、外交活动和扩大地盘的同时，孙权注重发展生产、富国强兵。他接替其兄主事不久，即开始推行屯田。东吴屯田分军屯和民屯，设典农校尉、典农都尉、屯田都尉等职官管理，屯田兵且耕且战，屯田户只须种田，免除民役。屯田地区分布很广，屯田的军民多少不等，皖城的屯田基地有屯兵数千家，而毗陵的屯田民则有男女数万口。东吴屯田的规模可观，且多用牛耕，耕作技术也较先进。
海昌县（今浙江海宁）是孙吴早期唯一的屯田县，由陆逊为屯田都尉。
黄武五年（226年），陆逊以所在少谷为由，上表请令诸将增广农田、拓开屯田，孙权同意扩大屯田面积，并将驾车的牛改作耕牛，亲自耕田，鼓励将吏屯垦。
孙权也注意兴修水利，他于黄龙二年（230年）筑东兴堤，以遏巢湖水，又于赤乌十三年（250年）作堂邑涂塘（即今江苏六合县互梁堰），此外，还开凿了几条运河，这些运河既是内河航道，又有灌溉作用。
为了恢复和发展生产，孙权多次宽赋息调，夺取荆州后，免除了荆州农民的租税，并下令诸将要居安思危，加强武备，崇尚节俭，要求放宽催收农夫所欠租税。
首都建业原名秣陵，最初是一小县，因孙权定都建业并开凿运河而成为一流都市，后成为六朝古都，现名南京。
外交
孙权为扩大势力，曾于黄龙二年（230年），遣将军卫温、诸葛直将甲士万人，浮海求夷洲、亶洲，吴军势力达到了夷州（即台湾岛），赤乌五年（242年），又派遣将军聂友、校尉陆凯航行珠崖、儋耳（指现今的海南岛）。揭开了大陆与台湾交往的历史序幕，孙权还进一步巩固了对交州的统治，积极派人与徼外的扶南（今柬埔寨）、林邑（今越南南方）诸国建立友好关系，以后，又派交州刺史出使南洋诸国，与印度建立了外交关系。