此时，甘宁在夷陵被曹仁包围，孙权采纳吕蒙的计策，留下凌统抵御曹仁，以一半兵力驰救甘宁，获胜而返。同年，孙权亲率大军围困合肥，派张昭攻打九江郡的当涂县。张昭出兵不利，孙权攻合肥一个多月，亦未能破城，最后只得退兵。
建安十四年（209年），周瑜与曹仁相持已有一年多的时间，曹仁部死伤众多，最终弃城逃走，孙权任命周瑜为南郡太守。同年，刘备上表奏封孙权代理车骑将军，兼任徐州牧。
开拓领土
建安十五年（210年），孙权遣步骘为交州刺史，挥师南征。吴军压境，交州各郡守无不俯首，士燮率领众兄弟奉承节度。唯有刘表所置苍梧太守吴巨“阴怀异心，外附内违”，最后被步骘所斩，孙权遂加士燮为左将军。
建安十六年（211年），孙权将治所迁至秣陵。
建安十七年（212年），修筑石头城，改秣陵名为建业。同年，修筑濡须坞以防曹操南侵。
建安十八年（213年）正月，曹操攻打濡须坞，孙权与之相持达一个多月。其后，曹操率先撤退。
建安十九年（214年）五月，孙权征讨皖城，虏获庐江太守朱光。
建安二十年（215年）刘备取蜀成功，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起兵五万赴公安，关羽将三万于益阳与鲁肃对峙，大战一触即发。然曹操于此时拔汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和，把长沙、江夏、桂阳以东土地予孙氏。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥，还是未能攻下合肥，便撤军东归。于逍遥津以北被魏国大将张辽所袭击，赖凌统等拼死保护，方得以离去。
建安二十一年（216年）冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞。
建安二十二年（217年）春，孙权命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年（219年），刘备荆州守将关羽发动襄樊之战。这时的孙权看着刘备逐渐做大，并以相当的兵力对自己构成威胁，旋即改变战略，向曹操称臣联盟，以吕蒙为都督，袭取荆州，将军潘璋、朱然擒杀关羽。同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向汉朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方等，作出示好举动。
建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
延康二年（221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方。十一月，赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权。孙权果断任命39岁的陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军。
受封吴王
黄武元年（222年），曹丕发觉孙权并非真心归附，便命曹休、张辽、臧霸出兵洞口，曹仁出兵濡须坞，曹真、夏侯尚、张郃、徐晃率军围攻南郡，三路伐吴，其中两路各有胜败，魏军整体局面占优，然因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局，魏军战果不如预期，只得于次年全面引退。同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好。但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年才正式断绝关系。
黄武二年（223年）四月，刘备病逝。之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境。六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗。同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访。
黄武三年（224年）夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉。
黄武四年（225年）冬十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万。同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守。此时大寒，河面结冻，曹丕撤归。
黄武五年（226年）七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还。同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州（治今越南北宁）置广州，分交趾（今越南河内东）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美丽）三郡为交州，以戴良为刺史；以苍梧（今广西梧州）、南海（今广东广州）、郁林（今广西桂平西）、合浦（今广西合浦东北）为广州，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守。但不久后即被吕岱诱斩。其后，孙权又将交州、广州合为交州。