1929年（民国18年），冯玉祥与蒋介石的矛盾激化，冲突不可避免。5月22日，石友三和韩复榘放弃追随冯玉祥，改投蒋介石。这也是蒋介石方面金钱拢络的效果。10月，石友三被任命为安徽省zf主席。
此后，湖南省的唐生智暗中联络石友三叛离蒋介石。12月，石友三突然叛离蒋介石，炮轰南京。这出乎蒋介石意料之外，一时南京方面发生大混乱。随后，石友三发觉无法对抗蒋介石，就逃赴河南韩复榘。
翌年，中原大战爆发，石友三再度投向过去的上司冯玉祥、阎锡山。石友三被任命为第4方面军总司令，同蒋的中央军作战。冯玉祥、阎锡山败局已定后，石友三经张学良、韩复榘斡旋，再度投降蒋介石。蒋介石任命其为第13路总指挥。
1931年（民国20年），反蒋派在广州成立国民zf，石友三参加，出任广州国民zf第5集团军总司令。结果同年8月，遭到张学良败北，石友三逃往山东省再度仰赖韩复榘。1932年（民国21年），石友三到华北宋哲元手下活动。另外从此时开始，石友三同土肥原贤二等日本方面人士进行交涉。
1937年（民国26年）抗日战争爆发初期，石友三从事抗战。石友三为保存实力，遂转而与中国共产檔合作。1938年2月，出任第69军军长。同年5月，任第10军团军团长。12月，任冀察战区副司令兼察哈尔省zf主席。
此后，石友三的反共姿态鲜明，对八路军不断进攻。1940年（民国29年）2月，石友三遭到八路军反击，逃往山东省曹县。其后，日本方面诱以河北省省长等职位，石友三乃策划投降日本。
1940年12月1日，遵照蒋介石的秘令，石友三手下的新8军军长高树勋在濮阳对石友三发动兵变，逮捕了石友三。当天即将石友三处决。石友三享年50岁。
石友三一生中曾先后投靠冯玉祥、阎锡山、蒋介石、汪精卫、张学良、日本人和中*共，而又先后背叛之。石友三由于叛服无常，故有“倒戈将军”的称号。又因喜欢采用活埋等残酷的刑罚，故人称“石阎王”。