公元前141年，汉武帝继位，信守承诺娶过陈阿娇，立为皇后，然而，不幸的是陈阿娇一直不能生育，皇后无子，国家就没有继承人，这是一个非常严重的问题，陈阿娇的皇后位置也岌岌可危，汉武帝也开始对陈阿娇的宠幸日衰。
陈阿娇焦急中求医看病花钱达9000万之多，结果还是无法生育。这对陈阿娇是一个重要的打击，而汉武帝又移情别处更让陈阿娇气上加气，于是她糊涂之中乞求巫术。
陈阿娇请一楚服的巫婆在后宫摆坛请神，作法令咒，乞求神赐给她儿子，并企求汉武帝对她回心转意。此巫术传到汉武帝耳朵后，汉武帝大发雷霆，下令立即查办，处死行巫术之人三百多人，废除陈阿娇皇后职位，贬入长门宫。
陈皇后之废对于卫子夫就是立，一废一立全系在生子上，皇宫斗争残酷无情，但也目的明确，生一个儿子就决定了卫子夫的命运：皇后之路。
元朔元年（前128年），汉武帝正式立长子刘据为太子，立其生母卫子夫为皇后。
鸡犬齐鸣
“一人得道，鸡犬升天”。卫子夫当了皇后以后，卫氏家族亦受到汉武帝特别的宠幸：
卫子夫的哥哥卫长君，成为宫廷侍中，相当于中央警卫官；卫子夫的姐夫公孙贺被封为侯爵，担任太仆，相当于交通部部长，后升为朝中宰相；卫子夫的妹夫担任太子宫总管，妹妹的儿子霍去病，担任骠骑大将军；卫子夫的弟弟卫青，担任大将军，相当于武装部总司令，正值汉武帝的姐姐平阳公主新寡，卫青又娶了平阳公主，卫青的三个儿子还在襁褓之中，就都被封为列侯。
卫氏家族的富贵荣华，在卫青迎娶平阳公主时达到了最高*潮，可以说是威震天下。从前的主人成了卫家的媳妇，这场浩大而豪华的婚礼标志着卫家的出身从卑贱的奴婢发展到了高贵的皇亲国戚，史家对此深为感慨，道：“丈夫当时富贵，百恶灭除，光耀荣华，贫贱之时何足累之哉！”
事实上，卫子夫是私生子，连她母亲也弄不清她的生父是谁，包括卫青、霍去病，出生都不太明白，以此微贱的出生，家势却变得如此富贵，卫子夫功不可没。
花无百日好，月无百日圆，盛极而衰，古之真理，王昌龄的《春宫曲》暗示卫子夫人生最后的悲剧：“昨夜风开露井桃，未央前殿月轮高。平阳歌舞新承宠，帘外春寒赐锦袍。”
卫子夫出身卑微，原来只是一个歌女，后来跻身于一朝皇后之列，成为虎威皇帝汉武帝的第二位皇后。卫子夫的经历不仅改变了自己的命运，同时也改变了自己一家人的命运，其弟卫青、外甥霍去病都是汉代历史上著名的抗击匈奴的英雄。
然而，卫子夫在后宫复杂的环境中，做了38年的皇后，并不是独霸天下，而是以恭顺、谦和的态度赢得汉武帝的恩宠，赢得了大臣和后宫人等的尊敬。在卫青死后的11年里，卫氏外戚基本没有了依靠，但卫子夫仍然稳稳坐着后位，也是与她识大体的性格分不开的。
在后来的日子里，因为卫子夫年老色衰，汉武帝宠幸他人。虽然武帝后宫宠幸的嫔妃不少，但是因为卫后的恭谦和顺，所以汉武帝对卫后还是很信任的。武帝每次出行，都把后宫事务托付给皇后。
卫子夫的儿子刘据，是汉武帝的长子，元朔元年（前128年）被立为太子。汉武帝29岁才有儿子，对这个儿子非常疼爱，在武帝晚年，卫后、太子因为武帝的宠幸渐渐少了，他们常常感到不安，甚至有性命之忧。汉武帝知道后，为了不让卫后和太子担心，就叫卫青传话，说：“汉家庶事草创，加四夷侵凌中国，朕不变更制度，后世无法；不出师征伐，天下不安；为此者不得不劳民。若后世又如朕所为，是袭亡秦之迹也。太子敦重好静，必能安天下，不使朕忧。欲求守文之主，安有贤于太子者乎！闻皇后与太子有不安之意，岂有之邪？可以意晓之。”卫后知道后，感激得热泪盈眶，马上脱去头上的簪饰去向武帝请罪。
据野史记载，
谦逊的德行，是从自身做起的。卫后对卫氏子弟的管教格外严格。如弟弟卫青的四个儿子都不成器，卫后流着眼泪向武帝报告，请求武帝削夺卫氏子弟的封赏。武帝就说：“吾自知之，不令皇后忧也。”